Koronavirusler hayatimizda aslinda uzun süredir mevcutlar. Bu familyanin birden fazla türü mevcut öyle ki 2002de SARS, 2012de MERS olarak ortaya cikarken en son 2019da SARS-CoV-2 olarak mansetlerde yer buldu. Bu konuda cok fazla yazi yazildi. Beni heycanlandiran ve bu yaziyi yazmami saglayan gelisme son zamanlarda bu virusun mutasyona ugramasi, aslinda bildiginiz uzere viruslerde mutasyon cok yaygin bir durum fakat bu zamana kadar bu mutasyonlardan biri spesifik olarak ilgimi cekti. Ingilterede yaygin olan ve ilk tanimlanan türden daha hizli yayildigi ve daha etkili oldugu görülen N501Y (501 aminoasit olan Asparagin’in Tyrosine’e donusmesi) mutasyonu (bu mutasyonun farkli altversiyonlari da mevcut basitlestirmek adina yalnizca temel mutasyondan bahsettim). Bu yazinin devaminda neden böyle oldugunu kendi tarafimdan yorumlayacagim ama once temel kavramlari aradan cikartalim.
Spike protein: Spike kelime olarak sivri uc anlamina geliyor. Proteinin sivri ucu gibi dusunebiliriz, bu uc sayesinde virus hucrelerimizde bulunan ACE2 proteinine/receptorune baglaniyor. Bu yüzden bircok ilac ve asi calismasi spike proteine odaklaniyor ve burada temel amac virusun hucrelere olan baglantisini azaltmak.
ACE2 nin temel gorevi kan basincinin azaltilmasini saglamak ve ACE1’e (baska bir protein) zit calisiyor. Bu nedenle özellikle kalp baglantili hastaliklarda ACE2 nin terapötik etkisi olabilecegi dusunuluyor. Asagidaki NCBI’dan aldigim mRNA ekspresyon verisine gore ACE2 yalnizca akcigerde degil ayni zamanda bobreklerde, kalpte, bagirsaklarda yüksek miktarda bulunuyor bu yüzden COVID’in hucrelere giris mekanizmasi solunum yollu olsa da diger organlarda da ciddi hasarlar birakabiliyor.
Asagidaki figurde virusun protein yapisinin basit halini gorebilirsiniz. 2 alt uniteden olusan bu proteinin ilk alt unitesinde reseptor baglanma bolgesi (RBD) bulunuyor. Bu bolge virüsün hucrelerimize baglanmasini saglayan anahtar bolge olsa da bu bolgenin disinda kalan kisimlar farkli post-translasyonel modifikasyonlara ev sahipligi yapabilecegi icin onemlidir ama henuz bu modifikasyonlarin mekanizmasi tam olarak bilinmemektedir. Asagidaki figürün devaminda gordugunuz gibi ilk zamanlardan bu yana mutasyona ugramis birden fazla vaka bildirilmistir.
Yazinin basinda belirttigim heyecanli olan kisim ise Ingiltere kaynakli virüste meydana gelen mutasyonun lokasyonu. Bundan sonrasi üzerine henüz calisma bulunmamakta bu yüzden okuyacaklariniz benim tecrübe ve yorumum…
Mutasyon tam olarak 501. aminoasit olan Asparagine’de meydana gelmis. Asparagine glikolizasyona ugrayabildigi icin biyokimyada kritik bir öneme sahip. Kavram olarak glikolizasyon (Ing: Glycosylation) proteinlere glikan (glycan) zincirlerinin eklenmesine denir. N-baglantili ve O-baglantili olmak üzere 2 temel türü vardir (alt türleri de mevcuttur). Bu olay biyolojik olarak farkli sonuclanabilir. Örnegin ökaryotlarda glikolizasyon proteinin dogru lokalizasyonu ve bunun sonucu olarak dogru sekilde calismasini saglar. Viruslerde ise proteninin glikan modifikasyonlariyla vücudumuzda bagisikliktan sorumlu hücreleriden kactigi dusunulmektedir ve bununla beraber Coronaviruslerde 10’dan fazla glikolizasyon noktasi oldugu ortaya cikarilmistir. Bu konuya olan ilgim güncel olarak kendi doktora tezimin bir kisminda glikolizasyonun calistigim proteinin dogru yerde ifade edilmesine katki sagladigini ortaya cikarmamizdan geliyor. Benim durumumda bu noktada meydana gelen mutasyon insanlarda görülen calistigimiz hastaligin temel sebeplerinden birisi.
Daha da enteresan olan sey ise glikolizasyona imkan veren Asparagine den Thyrosine’e donusmus. Beni tam olarak heycanlandiran yer burasi cünkü biyolojide en önemli olaylardan digeri fosforilasyondur. Fosforilasyon hücre büyümesinden yayilmasina, gen regülasyonundan hücre ici protein trafigine, akliniza gelebilecek cogu hücresel olaylarda etkilidir. Bu mekanizmadaki problemler bircok hastalikla iliskilidir (kanser, AIDS, diabet sadece bazilari).
Bilin bakalim hangi aminoasitler fosforilasyona musait? Tahmin ettiginiz üzere cevap Thyrosine. Henüz bu fosforilasyon dogrulanmadi ama kuvvetle muhtemel virusun agresiflesmesinde bu olaylarin etkisi var. Bu konuda virologlarin calismalarini takip ediyor olacagim.
Yaziyi ucu acik sorularla kapatalim;
Basit olarak varsaydigimiz(!) virus gibi bir organizma nasil olur da yasam döngüsünü devam ettirmek icin bu kadar spesifik bir mutasyona ugrayabilir? Virüsler bu bilince sahip olabilir mi yoksa olay tamamen sayilarin oyunu mu? 1250 aminoasit uzunluga sahip bir proteinin 501. aminoasitinde N>Y mutasyonun gerceklesme ihtimali yaklasik olarak 1/25.000 oldugunu varsayarsak ya insanlik olarak gercekten cok sanssiziz ya da ortada harika bir evrimsel mekanizma var. Öte yandan insanlik olarak bu degisime ayak uyduruyoruz uydurmak zorundayiz…